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Ateneo Anatomoclínico

Enfermedad hepática tóxica: DILI. Reporte de un caso

Andrea C Otero Bula, Adriana García, Mercedes M Rodríguez Gazari, Daniela Speisky, María T García de Dávila

Revista Fronteras en Medicina 2021;(01): 0066-0071 | Doi: 10.31954/RFEM/2021001/0066-0071


El daño hepático causado por medicamentos, abuso de drogas o medicamentos homeopáticos se está convirtiendo actualmente en un problema de salud, siendo la causa más frecuente de muerte por fallo hepático agudo. Está causada por dos mecanismos: hepatotoxicidad directa y por idiosincrasia. La primera se origina tras la administración de una droga con toxicidad intrínseca y es dependiente de la dosis, como por ejemplo el paracetamol (dosis tóxica es de 120 a 150 mg/kg). La idiosincrasia es una reacción adversa inesperada, ocurre con baja frecuencia, es variable en su presentación y no depende de la dosis. Las manifestaciones clínicas y pruebas de laboratorio son: hepatitis (en general asintomática), con gran aumento de enzimas hepáticas; colestasis, con ictericia, prurito, aumento predominante de fosfatasa alcalina y leve aumento de aminotransferasas o mixto, hepatitis más colestasis. Las imágenes diagnósticas de rutina incluyen ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética, así como la colangiopancreatografía retrógrada son de gran valor para distinguir el DILI colestásico de la obstrucción biliar causada por cálculos biliares o tumores malignos pancreáticos. El tiempo de recuperación es variable, ya que depende del tipo de daño hepático. La detección temprana y la suspensión precoz de la droga son las intervenciones más eficaces e importantes para acelerar la resolución histológica, clínica y reducir el daño hepático grave; en ocasiones puede requerir trasplante hepático.


Palabras clave: daño hepático, hepatotoxicidad medicamentosa.

Liver damage caused by drugs, drug abuse or homeopathic medicines, is currently becoming a health problem, being the most frequent cause of death by acute liver failure.It is caused by two mechanisms: direct hepatotoxicity and idiosyncrasy.The former originates after administration of a drug with intrinsic toxicity and is dose-dependent, such as paracetamol (toxic dose is 120 to 150 mg/kg). Idiosyncrasy is an unexpected adverse reaction, occurring with low frequency, is variable in its presentation and is not dose-dependent.Clinical manifestations and laboratory tests are: hepatitis (generally asymptomatic), with a large increase in liver enzymes; cholestasis, with jaundice, pruritus, predominant increase in alkaline phosphatase and mild increase in aminotransferases or mixed, hepatitis plus cholestasis. Routine diagnostic imaging including ultrasound, computed tomography or magnetic resonance imaging, as well as retrograde cholangiopancreatography are of great value in distinguishing cholestatic DILI from biliary obstruction caused by gallstones or pancreatic malignancies. Recovery time is variable, as it depends on the type of liver damage. Early detection and early discontinuation of the drug are the most effective and important interventions to accelerate histologic and clinical resolution and reduce severe liver damage, sometimes even requiring liver transplantation.


Keywords: liver damage, drug hepatotoxicity.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2021-01-15 | Aceptado 2021-02-21 | Publicado 2021-03-31


Esta revista tiene libre acceso a descargar los artículos sin costo (Open Acces), además se encuentra indizada en Latindex y LILACS (BVS.org) y en proceso de incorporación en el núcleo básico de revistas del CONICET

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Tabla 1. Se indican algunos de estos fármacos en los que la aparición de una lesión hepática se...

Tabla 2. Se exponen los distintos tipos de daño hepático según el tipo de célula afectada y los...

Introducción

La hepatotoxicidad por drogas y sustancias, denominada mundialmente como drug induced liver injury (DILI), es una entidad importante. Su incidencia es desconocida debido a la escasez de estudios prospectivos poblacionales. Actualmente hay reportados más de 1000 fármacos y sustancias que causan hepatotoxicidad en niños y adultos. La amplia gama de presentación clínica, la multiplicidad de agentes causantes y la falta de pruebas diagnósticas específicas hacen que su diagnóstico sea dificultoso. A pesar de su baja incidencia en la población general, se debe considerar siempre la posibilidad de DILI en pacientes con enfermedad hepática aguda idiopática. Muchos suplementos dietéticos y de hierbas pueden causar DILI y, por lo tanto, deben tenerse en cuenta al momento de la sospecha de lesión hepática1.

Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrínseca e idiosincrásica. La intrínseca o dosis dependiente, es predecible, reproducible y ocurre con una minoría de fármacos. Mientras algunas de estas hepatotoxinas actúan directamente sobre el hepatocito, otras lo hacen a través de un compuesto tóxico generado durante su metabolismo, cuyo ejemplo más característico es el paracetamol. Otros ejemplos de hepatotoxicidad intrínseca son los producidos por el ácido acetilsalicílico, la intoxicación por setas y las alteraciones hepáticas producidas por productos industriales como el tetracloruro de carbono. La idiosincrática está definida como una reacción adversa inesperada, afecta solo a individuos susceptibles, tiene menor relación con la dosis y varía en latencia, presentación y curso2,3.

Las manifestaciones clínicas de la DILI aguda generalmente no son específicas. Los períodos latentes de DILI aguda varían mucho de un individuo a otro, lo que puede ser de uno a varios días o de varios meses. La mayoría de los pacientes con DILI aguda pueden no tener síntomas significativos y solo presentan elevaciones variables en el nivel de los índices bioquímicos hepáticos4. Los resultados histopatológicos pueden mostrar hepatocitos con necrosis y apoptosis. Los hallazgos por imágenes detectan alteraciones morfológicas del parénquima hepático, caracterizados por irregularidad del contorno, retracción de la cápsula, pérdida del volumen parenquimatoso y áreas heterogéneas dispersas.

Caso clínico

Paciente femenina de 66 años, con antecedentes de HTA, hipotiroidismo, colecistectomía, ingesta de medicamentos homeopáticos para tratamiento de prurito desde hace 1 año. Ingresó derivada de otra institución con cuadro clínico de 2 meses de evolución, consistente en ictericia y astenia marcada, con sospecha de enfermedad hepática aguda sobre crónica (ACLF, por sus siglas en inglés acute on chronic liver failure). Como antecedente también refirió semanas previas ingesta de clonixinato de lisina con ciclobenzaprina por algunos días.

El examen físico fue normal, sin palpar tumoraciones abdominales; en el análisis hepático, se evidenció un patrón colestásico: fosfatasa alcalina 269 U/l (vn: 40-150 u/l), GGT 38 U/l (vn:9-36 U/l), AST 85 U/l (vn: 5-34 U/l), ALT 32 U/l (menor de 55 U/l), bilirrubina total 26 mg/dl (vn: 0.2-1.2 mg/dl), albúmina 2.88 g/dl (vn: 3.20-460 g/dl), tiempo de protrombina 60% (vn: 70-115%), tiempo de tromboplastina parcial 45 s (vn: 25-37 s), RIN 1.43 (vn: 0.90-1.23), incluyendo estudios de imagen iniciales, radiografía y tomografía de tórax.

Se realizaron los estudios correspondientes en busca de la etiología de la patología hepática descartándose hepatitis virales (HAV, HBV, HCV) y virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). También se descartaron enfermedades autoinmunes (HAI, CBP y CEP) y metabólicas.

Se realizó ecografía de abdomen, observándose hígado disminuido de tamaño de contornos lobulados, aspecto cirrótico y ecoestructura alterada (Figura 1).

Se solicitó RM de abdomen con contraste endovenoso, mediante estudio trifásico para completar estudios diagnósticos, y por sugerencia de la ecografía en busca de HCC, constatándose parénquima hepático con alteración difusa de su señal predominante en secuencias T1 y T2 y alteración de su morfología de aspecto cirrótico.

La señal alterada fue más evidente en el lóbulo derecho hepático en secuencias T1 y T2, con retracción de la cápsula con respecto al contralateral, sin traducción en secuencias de difusión ni el mapa de ADC (Figura 2), sin evidencia de realce anormal en fase arterial, pero con realce de aspecto infiltrante en tiempos tardíos persistiendo el contraste en el parénquima aun en cortes tardíos. La vena porta fue permeable, inclusive su rama derecha, así como las venas suprahepáticas (Figura 3).

Por los hallazgos descriptos previamente se plantearon dos diagnósticos presuntivos: HCC infiltrante difuso del lóbulo derecho vs. colangiocarcinoma hepático derecho.

Debido a los hallazgos precedentes, el Servicio de Trasplante hepático solicitó biopsia hepática laparoscópica para confirmar o descartar dicha sospecha diagnóstica.

La biopsia quirúrgica por punción informó parénquima hepático con sectores de necrosis y lesión de conductos biliares interlobulillares. No se observó neoplasia en el material remitido. Los hallazgos morfológicos podrían estar vinculados a lesión hepática compatible con DILI agudo sobre parénquima hepático en evolución cirrótica. (Figura 4). Por este motivo el equipo tratante ingresó a la paciente en lista de espera en categoría MELD, luego de su evaluación multidisciplinaria.

Posteriormente la paciente se trasplantó con órgano de donante cadavérico con buena evolución, actualmente en controles ambulatorios.

En el estudio anatomopatológico de la pieza quirúrgica completa (explante hepático) se identificaron áreas de hepatitis crónica en evolución cirrótica, que alternaban con sectores de necrosis parenquimatosa panacinar a predominio del lóbulo derecho. A pesar del exhaustivo muestreo, no se logró evidenciar infiltración neoplásica en dicho espécimen.

Discusión

La susceptibilidad individual al daño hepático farmacológico depende de factores tanto genéticos como adquiridos. Los factores de riesgo comúnmente relacionados con las reacciones adversas hepáticas son los factores genéticos, la edad, el sexo, los factores metabólicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades subyacentes.

Los fármacos asociados con DILI (mecanismo de hepatotoxicidad) pueden causar lesiones de una manera predecible y dependiente de la dosis (p. ej., paracetamol) o de manera impredecible (idiosincrásica). Las reacciones idiosincrásicas pueden ser inmunomediadas o metabólicas (Tabla 1).

DILI se puede clasificar según el tipo de lesión hepatotóxica, Estos hallazgos proporcionan pistas sobre la posible etiología y ayudan a determinar la gravedad de la lesión.

El hepatocito es la célula diana habitual del efecto tóxico de los medicamentos sobre el hígado y la hepatitis aguda ictérica la forma de presentación más frecuente de la hepatotoxicidad (90% de los casos), cualquier célula parenquimatosa o no parenquimatosa del hígado puede resultar dañada de forma aislada o combinada, pudiendo simular cualquier tipo de enfermedad hepática conocida. Por lo tanto, el tipo de lesión va a depender fundamentalmente de la célula hepática predominantemente afectada:

• La lesión de los hepatocitos puede producir distintos patrones morfológicos: desde una hepatitis aguda, colestásica, granulomatosa o esteatohepatitis a neoplasias hepatocelulares (adenoma y carcinoma hepatocelular), etc.

• El daño de los conductos biliares interlobulares (CBIL), puede llevar a la pérdida de colangiocitos, a disminución del número de CBIL (ductopenia), o exhibir un patrón colangítico y más raramente una injuria esclerosante de los conductos biliares mayores similar a una colangitis esclerosante.

• La toxicidad sobre las células endoteliales podría ser causa de enfermedad venooclusiva hepática, peliosis hepática, síndrome de Budd-Chiari o incluso del desarrollo de un angiosarcoma.

• El ataque de las células estelares (células de Ito) puede causar fibrosis hepática perisinusoidal5.

En nuestro caso el trastorno de perfusión hepática se produce como consecuencia de la obstrucción de las pequeñas venas hepáticas. La oclusión de las mismas produce un incremento en la presión sinusoidal con inversión del gradiente entre los sinusoides y la vena porta, lo que hace que la vena porta se convierta en una vena de drenaje produciendo un shunt arterioportal funcional6.

En la fase arterial no se visualizaba alteración del realce hepático ni su realce en este tiempo, contrastando con el resto de la glándula, que sí presentaba realce; llamativamente, en la fase de equilibrio en esta área se observa realce de aspecto infiltrante y persistente aun en tiempos tardíos con retracción capsular, orientándonos a pensar de que se trataría de un HCC infiltrante difuso del lóbulo derecho vs. colangiocarcinoma hepático derecho.

La presencia de THAD (Transient hepatic attenuation difference) en los hepatocarcinomas de gran tamaño son muy frecuentes, pueden afectar el flujo portal y menos frecuentemente el flujo venoso, consecuentemente se abren shunts vía transvascular, transtumoral y transinusoidal. Cuando la vena porta está afectada, la vía peribiliar puede estar implicada. La presencia de estos trastornos transitorios en el colangiocarcinoma es un importante signo indirecto de invasión vascular7.

En la Tabla 2 observamos los distintos tipos de daño hepático según el tipo de célula afectada y los fármacos que la generan.

Para concluir, el diagnóstico de esta entidad puede ser difícil. Dependerá de obtener un historial de uso de drogas cuidadoso y descartar otras posibles causas de daño hepático.

El tratamiento principal para DILI es la retirada del fármaco y el seguimiento para garantizar que las pruebas hepáticas se normalicen.

La recuperación ocurrirá en la mayoría de los pacientes, una vez que se suspende el medicamento que causa el daño.

  1. Tejada Cifuentes F. Hepatotoxicidad por Fármacos. Rev Clin Med Fam 2010;3(3):177-91.

  2. García Ferrera WO. ¿Cómo evaluar la elevación de las enzimas hepáticas en personas aparentemente sanas?: Su importancia para el médico general. Revista de Gastroenterología del Perú 2013;33(3):262-4.

  3. Larson AM. Hepatotoxicity due to herbal medications and dietary supplements.https://www.uptodate.com/contents/hepatotoxicity-due-to-herbal-medications-and-dietary-supplements; (consultado el 06-06-2020).

  4. Ortiz MF, Madrid Mejía RA, González NS. Lesión hepática inducida por fármacos. Necesidad de un nuevo enfoque a un viejo problema. Innovare Revista de Ciencia y Tecnología 2020;9(2):106-12.

  5. Suh JI. Drug-induced liver injury. Yeungnam University journal of medicine 2020;37(1):2-12.

  6. Kim HJ, Kim AY, Kim TK, et al. Transient hepatic attenuation differences in focal hepatic lesions: dynamic CT features. AJR Am J Roentgenol 2005;184(1):83-90.

  7. Duran SR, Jaquiss RDB. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med2019;381(1):e2

Autores

Andrea C Otero Bula
Servicio de Diagnóstico por Imágenes. Hospital Británico de Buenos Aires, CABA.
Adriana García
Servicio de Diagnóstico por Imágenes. Hospital Británico de Buenos Aires, CABA.
Mercedes M Rodríguez Gazari
Servicio de Trasplante hepático. Hospital Británico de Buenos Aires, CABA.
Daniela Speisky
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Británico de Buenos Aires, CABA..
María T García de Dávila
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Británico de Buenos Aires, CABA..

Autor correspondencia

Andrea C Otero Bula
Servicio de Diagnóstico por Imágenes. Hospital Británico de Buenos Aires, CABA.

Correo electrónico: Aotero@hbritanico.com.ar

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Revista Fronteras en Medicina, Volumen Año 2021 Num 01

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Titulo
Enfermedad hepática tóxica: DILI. Reporte de un caso

Autores
Andrea C Otero Bula, Adriana García, Mercedes M Rodríguez Gazari, Daniela Speisky, María T García de Dávila

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2021-03-31

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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