Tabla 1. Tabla 1. Pacientes con enfermedades crónicas avanzadas, aquellos que presenten al menos u...

Tabla 2. ategorías para la identificación de pacientes pluripatológicos. Pacientes que presentan...

Tabla 3. Tabla 3. Estratificación de riesgo de muerte en los siguientes 12 meses en pacientes plur...

Introducción

La enfermedad de Graves (EG) y la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) son dos enfermedades endocrinológicas de origen autoinmune, de etiología multifactorial, donde participan factores genéticos, ambientales e inmunológicos1. Dentro de su fisiopatología interviene la producción de autoanticuerpos: anticuerpos antirreceptor de TSH (TRABs) para EG y anticuerpos anti islote pancreático (ICA), anti ácido glutámico descarboxilasa (GAD) y antiinsulina (AAI), dentro de los más frecuentes para DM1. Según estudios epidemiológicos a nivel mundial, se describe una incidencia para EG de 20-40 casos por cada 100 000 habitantes, siendo más frecuente en mujeres con una relación 10:1 y en edades entre 20 -50 años1. En el caso de DM1, la incidencia reportada es de 15 casos por 100.000 habitantes1,2.

El COVID-19 fue declarado pandemia el 11 de marzo del 2020 por la Organización Mundial de la Salud debido a sus alarmantes niveles de propagación y gravedad3. En Argentina se decretó el inicio del aislamiento social obligatorio a partir del 20 de marzo del mismo año, continuando ciertas restricciones hasta el momento actual4.

Este aislamiento social que conlleva cambios importantes en el estilo de vida ha tenido un impacto significativo sobre la salud mental de la población general.

El estrés físico y psicológico ha sido implicado en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, demostrando el efecto de diversos estresores sobre la inmunidad. En varios estudios retrospectivos se encontró una alta proporción, por encima del 80%, del antecedente de un evento de estrés emocional previo al inicio de la enfermedad. Se postula que el estrés desencadena la liberación de hormonas neuroendocrinas (cortisol, catecolaminas). Esto origina una disregulación inmunitaria, que finalmente lleva al desarrollo de estas enfermedades autoinmunes, como la EG y la DM1, alterando y amplificando la respuesta de citoquinas proinflamatorias (NFkB, IL-6)5,6.

El aislamiento social obligatorio decretado en contexto de la contingencia por COVID-19 se ha relacionado con el aumento de los trastornos relacionados al estrés en la población general, lo que podría favorecer el desarrollo de enfermedades autoinmunes, como la EG y la DM1, aumentado así su incidencia y el riesgo de complicaciones en caso de retraso del diagnóstico. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio ha sido comparar el número de nuevos casos de EG y DM1 durante los meses de marzo-octubre del 2020 en relación con el mismo período del año 2019.

Materiales y métodos

Diseño

Se realizó un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo, el cual fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional del Hospital Británico de Buenos Aires con registro N° 4115, donde se incluyeron pacientes que consultaron al Servicio de Endocrinología del Hospital Británico durante el período de marzo-octubre de los años 2019 y 2020, que hubieran sido diagnosticados con enfermedad de Graves por anticuerpos antirreceptor de TSH (TRABs) positivos o recidiva de la enfermedad o diabetes mellitus tipo 1, como en contexto de debut diabético y/o presencia de anticuerpos anti ácido glutámico descarboxilasa (GAD), anticuerpos anti islote pancreático (ICA) o antiinsulina (AAI positivos).

Los criterios de inclusión fueron: pacientes mayores de 18 años, a quienes se les realizó el diagnóstico de EG o DM1 entre los meses de marzo y octubre de los años 2019 y 2020. Se excluyeron aquellos con diagnóstico de hipertiroidismo de otras causas, diabetes tipo 2, diabetes gestacional u otros tipos de diabetes.

Se consideraron los antecedentes clínicos, factores de riesgo, datos antropométricos y de laboratorio.

Se definió enfermedad de Graves con valores de TSH < 0.001 mIU/l, T4, T3 elevadas sumado a la presencia de bocio, oftalmopatía o centellograma tiroideo con aumento de la captación y TRABs, ATPO y/o ATG positivos. Diabetes mellitus tipo 1 se definió con la presencia de valores de glucemia 126 mg/dl o más en 2 oportunidades, una curva de tolerancia a la glucosa con 75 g a las 2 hs mayor a 200 mg/dl, HbA1c igual ó mayor 6.5% o una glucemia al azar mayor 200 mg/dl más síntomas de hiperglucemia (poliuria, polidipsia, polifagia) en presencia de autoinmunidad (GAD, ICA o AAI positivos).

Análisis de los datos

Las variables categóricas se expresaron como porcentajes y los valores numéricos como mediana y rango intercuartílico. Para comparar las diferencias en los grupos antes y después del aislamiento social obligatorio por COVID-19 se usó la prueba exacta de Fisher y Mann-Whitney. Se utilizó el software GraphPad Prism-8.0.2™.

Resultados

Fueron estudiados 17 pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 1 durante los años 2019 y 2020. Cuatro de ellos corresponden al período previo al aislamiento social obligatorio por COVID-19 y 13 al período correspondiente al aislamiento social obligatorio por COVID-19.

No se encontraron diferencias significativas entre los parámetros estudiados de ambos grupos. Tampoco se halló diferencias significativas respecto al patrón de autoinmunidad. Presencia de anticuerpos anti-GAD: 25% en el grupo antes del aislamiento social obligatorio por COVID-19 y 69% durante el aislamiento, p=0,25; anticuerpos anti islote pancreático: 50% en el grupo antes del aislamiento social obligatorio por COVID-19 y 23% durante el aislamiento, p 0.54 y anticuerpos antiinsulina 0% en el grupo antes del aislamiento social obligatorio por COVID-19 y 8% durante el aislamiento, p >0.9 (Tabla 1).

Fueron analizados 48 pacientes con diagnóstico inicial o recidiva de enfermedad de Graves en el período estudiado. De los mismos, 23 pacientes pertenecían al diagnóstico preaislamiento y 25 al diagnóstico durante el aislamiento por COVID-19. No se encontraron diferencias significativas respecto del género, antecedentes familiares de tiroidopatías, presencia de otras enfermedades autoinmunes, tabaquismo y perfil hormonal. Los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Graves presentaron al diagnóstico una edad significativamente mayor en el grupo preaislamiento respecto del grupo aislamiento (38 años [31-49] vs. 48 años [40-56], respectivamente; p=0.03) (Tabla 2).

También se observó un aumento de pacientes con diagnóstico inicial en el grupo preaislamiento respecto del grupo aislamiento (78% vs. 84%, respectivamente; p=0.018) con una recidiva del 22% y 16%, respectivamente (Tabla 2).

Discusión

La pandemia por COVID-19 produjo una sobrecarga en los servicios de salud en todo el mundo, llevando a la implementación de medidas como el aislamiento social obligatorio en la mayoría de los países. Esta situación originó una serie de eventos colaterales, como el aumento de enfermedades psiquiátricas, y además generó el retraso diagnóstico y el tratamiento de enfermedades crónicas o no relacionadas con el COVID-197.

El centro de control y prevención de enfermedades (CDC) de Estados Unidos de América, reportó un incremento en la prevalencia de los síntomas de ansiedad-estrés (25.5% vs. 8.1%) y depresión (24.3% vs. 6.5%) dentro del periodo abril-junio del año 2020, en adultos mayores de 18 años, en comparación con el mismo período del año previo8. En un metaanálisis publicado en julio de 2020, encontraron una prevalencia de desorden relacionado con estrés de 29.6% y ansiedad de 31.9%, siendo la población entre 21-40 años la más afectada9.

Existen múltiples reportes en la literatura sobre el incremento en la incidencia de DM1 durante la pandemia por COVID-19, sobre todo en población pediátrica, donde además se asoció a cetoacidosis, de mayor severidad7.

Se desconoce la patogenia de este fenómeno, si bien en estudios epidemiológicos se reconoce el rol de los factores ambientales en el desarrollo de la enfermedad en individuos predispuestos genéticamente. Entre los que se han planteado se incluyen la dieta, microbiota intestinal, toxinas, infecciones (virus), componentes químicos y el estrés psicológico10. En nuestra serie, hubo un aumento en la frecuencia de DM1 del 3.25 veces comparado con el año 2019. Sin embargo, no encontramos diferencias en las características demográficas y la severidad de la presentación entre los dos grupos.

Una de las limitaciones de este estudio fue la falta de datos acerca de la infección por COVID y antecedentes de vacunación.

La característica retrospectiva del estudio no permitió la evaluación del estado emocional y psicológico, siendo una limitante al igual que el número de pacientes. Por otro lado, es complejo evaluar objetivamente el efecto de un evento estresante en diferentes individuos, y esta es una de las principales limitaciones de nuestro estudio. Los datos que sugieren el impacto del estrés en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes son en su mayoría circunstanciales u opiniones de experto, si bien estudios epidemiológicos han evidenciado el aumento de la incidencia ante eventos, que suponen un impacto negativo en la calidad de vida de la población. Un ejemplo claro es el hallazgo de la incidencia de hasta 5 veces más en los casos de EG durante los años 1994-1996 en Serbia, tiempo en que transcurrió la guerra civil en ese país, sin encontrar diferencias en la incidencia de los casos de adenoma tóxico, lo que sugiere un factor externo asociado en la fisiopatología, como podría ser el estrés5. Sin embargo, la exposición al estrés no se ha relacionado con la presencia de autoanticuerpos tiroideos, lo que fortalecería el papel del estrés como desencadenante del hipertiroidismo por EG solo en individuos genéticamente predispuestos.

El estrés también influye en el desenlace del hipertiroidismo, ya que el eutiroidismo se retrasa en pacientes con EG que han presentado eventos estresantes tras el inicio del tratamiento con fármacos antitiroideos (ATD), al igual que se ha relacionado con la presencia de exacerbaciones o recaídas de la enfermedad11.

Sonino y cols. evaluaron 70 pacientes con EG y los compararon con un grupo control de 70 sujetos sanos emparejados para variables sociodemográficas, utilizando la entrevista de Paykel para eventos de vida recientes. Encontraron que los pacientes con EG presentaron significativamente más eventos de vida en comparación con los controles (p< 0.001)12.

En un estudio realizado en Italia, se seleccionaron 58 pacientes con EG, que habían recibido tratamiento por al menos 12 meses con ATD y se siguieron por 5 años, y se les dividió en 3 grupos: remisión, exacerbación y recaída. Todos los pacientes que se exacerbaron o recayeron tuvieron al menos un evento adverso antes de cada exacerbación o recaída en los 12 meses previos. El tiempo de retraso entre este evento y el comienzo de EG (19.3±11.9 semanas) se correlacionó con la edad de inicio (r=0.292; p=0.0002), particularmente en el grupo recaídas (r=0.346; p=0.001)11.

Algunos estudios evaluaron si el inicio de la EG y los niveles de estrés podrían verse influenciados por la edad de los pacientes. Encontraron un mayor reporte de eventos adversos en edades más tempranas, comparado con adultos mayores de 50 años, lo que supondría una menor exposición al estrés o mejor manejo del mismo. También se relacionó con la severidad de la EG11,13.

Además del costo físico de la enfermedad en sí, las personas de todo el mundo están experimentando una mayor ansiedad y estrés debido a la angustia financiera, el distanciamiento social, la cuarentena y las órdenes de quedarse en casa14. Estas restricciones han impactado dramáticamente nuestro funcionamiento personal, social y ocupacional. Se está evaluando que el efecto psicológico de estos cambios e incertidumbre sea significativo, por lo cual lo asumimos como nuestro evento adverso, de manera global15.

Como pudimos ver en nuestra serie, el diagnóstico de EG se presentó a edad más tardía en comparación con el año previo. En comparación con DM1, si bien no tuvo significancia estadística (40 vs. 52 años; p=0.16) concuerda con la población que se reportó más afectada por trastornos de ansiedad y depresión durante este período de aislamiento.

Finalmente, podemos concluir que, si bien no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros estudiados de ambos grupos, se halló un aumento en la frecuencia de DM1 de 3.25 veces y presentación a edad más temprana tanto para DM1 como para EG comparado con el año 2019. El número de pacientes reclutados en el presente estudio, pudo ser una de las limitantes para el hallazgo de diferencias significativas en las características clínicas de los pacientes con reciente diagnóstico de enfermedad de Graves y diabetes mellitus tipo 1 asociado al aislamiento por COVID-19. Es nuestro interés continuar la observación de estos grupos vulnerables en el transcurso de la pandemia.

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3. Archived: WHO Timeline-COVID-19. Available from: https://www.who.int/news/item/27-04-2020-who-timeline-covid-19 (consultado el 27/02/22).

4. Website [Internet]. Available from: https://www.argentina.gob.ar/noticias/el-gobierno-nacional-decreto-el-aislamiento-social-preventivo-y-obligatorio. Decreto 297/2020 (consultado el 27/02/22).

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Estudio retrospectivo para evaluar las características clínicas de los pacientes con reciente diagnóstico de enfermedad de Graves y diabetes mellitus tipo 1 asociado al aislamiento por COVID-19

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