Tabla 1.

Tabla 2.

Figura 1. A. Adenocarcinoma grado 1 de endometrio. B. Endometrio con reacción...

Introducción

En Argentina se diagnosticaron 2203 nuevos casos de cáncer de endometrio durante el 20121. Aproximadamente el 5% de las mujeres con esta enfermedad tendrán menos de 40 años, y entre el 20 y el 25% serán premenopáusicas2. Es frecuente que estas mujeres tengan deseos de fertilidad asociado a antecedentes de infertilidad anovulatoria relacionada con hiperestrogenismo, lo cual aumenta la probabilidad de presentar hiperplasia compleja con atipia3. La hiperplasia de endometrio es precursora del carcinoma e inclusive estas dos entidades pueden coexistir hasta en el 30% de los casos.

El tratamiento estándar para la hiperplasia atípica y el carcinoma de endometrio consiste en la anexohisterectomía y eventual estadificación quirúrgica incluyendo anexohisterectomía total con lavados peritoneales, y en casos de alto riesgo (invasión miometral mayor del 50%, grado histológico 3 o histología desfavorable) se debe realizar linfadenectomía pelviana y lumboaórtica4. Es común que el carcinoma de endometrio se presente en estadios iniciales, y en mujeres jóvenes lo más frecuente es la presencia de una buena diferenciación celular del tumor, lo cual se relaciona con un buen pronóstico5, 6.

Actualmente en mujeres con diagnóstico de hiperplasia compleja con atipia o carcinoma de endometrio grado 1 –en que es posible descartar compromiso del miometrio por resonancia magnética– y deseo de fertilidad futura se puede realizar tratamiento médico hormonal con acetato de medroxiprogesterona, megestrol o dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas. Este tipo de tratamiento está basado en experiencia de varios centros que han publicado informes de series de casos. A los fines de este trabajo hemos realizado una revisión de los trabajos publicados con más de 6 pacientes que hayan comunicado tasa de respuesta al tratamiento; ellos están resumidos en la Tabla 1 7-34.

Objetivos del estudio

Analizar retrospectivamente una serie de casos para informar la efectividad del tratamiento médico con preservación de fertilidad de la hiperplasia compleja con atipia y del carcinoma de endometrio de todas las pacientes que han sido tratadas en nuestro centro. Secundariamente, evaluar resultados obstétricos de estas pacientes, recidivas de la enfermedad, tratamiento posterior al tratamiento médico de preservación y tiempo de seguimiento.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo, basado en el análisis de una serie de casos. Se utilizó la base de datos del Servicio de Ginecología del Hospital Británico de Buenos Aires.

El protocolo fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional del Hospital Británico de Buenos Aires, cumpliendo los requisitos en cuanto a diseño, recolección de datos, confidencialidad y reparos éticos. Se incluyeron:

• Pacientes con diagnóstico de hiperplasia compleja con atipia y carcinoma de endometrio Grado I.

• Pacientes con manifiesto deseo de fertilidad posterior al tratamiento.

• Resonancia magnética o ecografía transvaginal compatible con enfermedad limitada al endometrio.

• Pacientes premenopáusicas que hayan sido tratadas con progestágenos (progesterona, acetato de medroxiprogesterona, megestrol o dispositivo intrauterino con liberación de progestágenos).

Se excluyeron aquellas pacientes que no hayan manifestado deseo de fertilidad, que no hayan recibido tratamiento con las drogas especificadas o en las que no se pueda recolectar alguno de los datos en la historia clínica.

Nuestro protocolo para el tratamiento con preservación de fertilidad consiste en:

• Revisión de tacos para confirmar diagnóstico en aquellas pacientes que vienen derivadas de otro centro. En aquellos casos con discordancia se procede a realizar nueva histeroscopia con biopsia.

• Tratamiento médico con acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y en casos que no se cuente con ninguna de las dos drogas se indica colocación de DIU con liberación de progesterona Mirena (Bayer) durante tres meses.

• Biopsia de control de respuesta al tratamiento a los tres meses de comenzado el tratamiento. Se continúa el tratamiento médico por tres meses salvo presencia de progresión en la patología.

• Nueva biopsia de control a los tres meses de la última biopsia (seis meses de comenzado el tratamiento). Si continúa con respuesta al tratamiento se autoriza el embarazo.

Resultados

Se incluyeron diez pacientes en el estudio. La edad media fue de 37 años (rango: 30-42)

Nueve pacientes eran nulíparas al momento del diagnóstico, y 6 de estas pacientes se encontraban en estudio por infertilidad primaria, sin presentar un síntoma claro de alteración del ritmo menstrual.

De las 10 pacientes estudiadas, 7 recibieron solo acetato de medroxiprogesterona. Una de estas pacientes recibió progesterona natural al comienzo del tratamiento hasta que fue derivada a nuestro centro. Una paciente recibió progesterona natural durante todo el seguimiento, otra tratamiento combinado (DIU y medroxiprogesterona) y otra solamente DIU liberador de hormona. Nueve pacientes respondieron al tratamiento (80%), en 8 de estas pacientes se obtuvo una nueva biopsia en la cual solo se veía reacción deciduoide con efectos hormonales secundarios al tratamiento sin evidencia de hiperplasia o carcinoma luego de 3 meses de tratamiento. Una sola paciente respondió a los 6 meses de iniciado el tratamiento, llamativamente esta paciente tuvo una recaída luego de 6 meses de presentada la respuesta completa. En la (Figura 1) se puede ver la respuesta al tratamiento de una paciente con adenocarcinoma grado 1, y en la (Figura 2) la respuesta completa de una paciente con hiperplasia con atipia.

Una paciente no respondió al tratamiento (caso 7), esta paciente presentó en la pieza de histerectomía un carcinoma seroso papilar que no había sido detectado en las biopsias previas lo cual podría explicar la falta de respuesta al tratamiento ya que se trata de una estirpe con poca respuesta a este tipo de tratamientos. Dos pacientes presentaron una recaída de la enfermedad. El caso 9 presentó una recaída 6 meses posteriores a obtener una patología negativa en la segunda histeroscopía con biopsia. Se trató de una paciente de 40 años con antecedentes de infertilidad primaria que fue derivada a nuestro centro con diagnóstico de hiperplasia con atipia de endometrio con focos de adenocarcinoma grado 1 y que realizó tratamiento con medroxiprogesterena. En el primer control luego de 3 meses de tratamiento persistía la hiperplasia atípica pero sin focos de adenocarcinoma, y en el control a los 6 meses de iniciado el tratamiento la respuesta fue completa encontrándose un endometrio con reacción deciduoide. En ese momento se autorizó la busqueda de embarazo y siguió con controles. A los 6 meses se encontró una imagen anexial de 7 cm con CA 125 elevado por lo cual se realizó la anexectomía que arrojó un diagnóstico de adenocarcinoma endometroide con mismo hallazgo en la pieza de histerectomía. El caso 1 presentó una recaída con la aparición de hiperplasia atípica de endometrio 26 meses luego de la última biopsia, que informó remisión completa de la enfermedad. Esta paciente logró un embarazo con nacido vivo en el período libre de enfermedad. Actualmente continúa en controles manteniendo curación clínica. Cuando se obtuvo el diagnóstico de la recidiva se realizó la estadificación quirúrgica, encontrándose hiperplasia atípica de endometrio en la pieza de histerectomía.

Cinco pacientes tuvieron embarazos con nacidos vivos posteriores al tratamiento. Dos pacientes pudieron lograr dos embarazos consecutivos, ambos con nacidos vivos posteriores al tratamiento (caso 2 y 4).

El tiempo de seguimiento medio fue de 36 meses (rango: 12-89), una paciente (caso 6) no realizó los controles posteriores al inicio del tratamiento. No hubo muertes relacionadas con la patología, ni efectos adversos graves en relación con el tratamiento. Todas las pacientes incluidas en el estudio están en la Tabla 2.

Discusión

Las pacientes con carcinoma de endometrio grado I sin invasión miometral tratadas con cirugía convencional tienen una sobrevida global del 99,2% a los 5 años y 98% a los 10 años35. Un tratamiento ideal de conservación de fertilidad está basado en otorgar a la paciente la oportunidad de poder concebir sin perjuicio en los resultados en cuanto a sobrevida global y tiempo libre de enfermedad. Las excelentes tasas de sobrevida del carcinoma de endometrio en estadios temprano han permitido hacer foco en el tratamiento médico en pacientes premenopáusicas.

Una de las primeras publicaciones en mostrar el uso de progestágenos en carcinoma de endometrio fue hecha por Kelly y Barker en 196136. Posteriormente, aparecieron publicaciones con análisis de series de casos en relación con el tratamiento médico del carcinoma de endometrio en estadios iniciales, con tasas de respuestas que van del 55% al 100%. En coincidencia con nuestra experiencia, el carcinoma de endometrio en pacientes premenopáusicas parece tener buena respuesta a los progestágenos (Tabla 1).

En cuanto al tipo de progestágeno más efectivo, no se han hechos trabajos que demuestren con alto grado de evidencia cuál agente progestágeno es mejor, con dosis o vía de administración. El uso de dispositivo intrauterino liberador de progesterona solo o en combinación con progestágenos vía oral tampoco se puede usar como un estándar por falta de evidencia. A pesar de esto, se puede ver que las tasas de respuesta son buenas y las tasas de sobrevida son altas, con baja incidencia de recaídas, independientemente del tipo de droga usada, lo cual estaría relacionado con el comportamiento benigno de esta enfermedad. A pesar de las limitaciones de nuestro estudio, en cuanto al diseño retrospectivo y al número de pacientes, creemos que resulta importante conocer para nuestro medio, en donde la disponibilidad de drogas como el megestrol algunas veces es limitada por problemas de producción nacional o importación, que las tasas de respuesta al acetato de medroxiprogesterona es buena, inclusive con pacientes que han logrado dos embarazos posteriores al tratamiento. El único trabajo publicado previamente que haya estudiado este tipo de tratamiento en nuestro país fue el de Sardi et al.37, con 4 casos, de los cuales tres tuvieron respuesta al tratamiento. De esta manera y según nuestro conocimiento, esta serie de 10 pacientes sería la experiencia más grande publicada en la Argentina.

No existe tampoco una clara evidencia en cuanto al tiempo estimado en que se debe encontrar una respuesta al tratamiento. Varios autores coinciden en que el tiempo de respuesta debe estar alrededor de los tres meses, considerando falla al tratamiento cuando no hay cambios en la patología luego de transcurrido este tiempo. En cuanto a esto es importante destacar que no hay criterios anatomo-patológicos para objetivar una respuesta al tratamiento, por lo cual, en algunos casos, la presencia de pequeños focos residuales puede interpretarse como falla del tratamiento. Koji Yamazawa et al., en su trabajo del año 2007, proponen el concepto de respuesta parcial, viendo que en controles a los tres meses de comenzado tratamiento podían encontrarse algunos focos de carcinoma los cuales podían desaparecer en el control de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento8. Es por esto que recomiendan un tiempo mínimo de 6 meses de tratamiento para considerar la falla al mismo más relacionada con el comportamiento benigno de esta enfermedad.

Por lo tanto, no existen aún guías claras en cuanto al tipo de progestágeno utilizar, el tiempo más adecuado para realizar controles y definir la respuesta, el tiempo prudencial para autorizar el embarazo, y el tratamiento posterior a realizar cumplida la paridad deseada por la paciente. A pesar de esto, la evidencia en cuanto a la seguridad este tipo de tratamiento permite desviarse del estándar para pacientes seleccionadas permitiendo la preservación de la fertilidad38.

Consideramos clave en este tipo de tratamiento la correcta selección de las pacientes. Para esto es necesario que la evaluación de la patología esté a cargo de especialistas en patología ginecológica. Creemos necesario la reevaluación de los tacos de anatomía patológica por parte de un centro especializado. A su vez, para incluir a las pacientes en el tratamiento de preservación de fertilidad, consideramos muy relevante la evaluación de la profundidad de la lesión endometrial mediante resonancia magnética para descartar compromiso de la banda hipointensa de seguridad. Nueve de 10 pacientes incluidas en nuestro estudio presentaban RMN con lesiones sin invasión del miometrio.

Algunos autores recomiendan también el estudio de estas pacientes para síndrome de Lynch, lo cual aumentaría el riesgo en estas pacientes jóvenes y su familia de tener patología anexial o de colon.

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