Tabla 1. Acontecimientos importantes a nivel internacional.

Figura 1. Dr. Walter Heape (1855-1929)20.

Figura 2. Dr. Austin Colin Russell (1914-2004)22.

Figura 3. Dr. Min Chueh Chang (1908-1991)19.

Figura 4. Dr. Robert Edwards (1925-2013)2.

Figura 5. Jean Purdy y Robert Edwards en 1968.

Figura 6. Dr. Patrick Steptoe (1913-1988)21.

Figura 7. Louise Joy Brown nació el 25 de julio de 1978.

Figura 8. Dr. Roberto Nicholson (1924-2014)23.

Figura 9. Dr. Pedro Ramón Figueroa Casas (1936-2008)24.

Figura 10. Dr. Roberto Coco (1943-2019)26.

Figura 11. Dr. Roberto Ítalo Tozzini27.

Figura 12. Dr. Gustavo Botti28.

Figura 13. Dr. Edgardo Young29.

Historia

En el siglo XIX se comenzaba a estudiar la fertilización in vitro (FIV), iniciada por Walter Heape (1855-1929) (Figura 1). En 1890, su experimento consistió en transferir los embriones de una coneja preñada a otra, obtuvo como resultado, 6 conejos en perfecto estado de salud1.

En el siglo XX se seguía con el estudio de la FIV; en esta época se sostenía que con el simple hecho de unir un óvulo con un espermatozoide se podría llegar a una fecundación. En 1951, Austin Colin Russell (1914-2004) (Figura 2), descubrió lo que hoy conocemos como “capacitación espermática” que son los cambios que sufre un espermatozoide para poder fecundar un óvulo. En 1959, Min Chueh Chang (1908-1991) (Figura 3) quien halló la capacitación espermática al mismo tiempo que Austin, consiguió el nacimiento de conejos, mediante FIV, pero modificando el procedimiento aplicado por Heape1.

En 1920 se reveló la hiperestimulación ovárica como método de obtención de óvulos maduros en animales, pero fue aplicada en humanos en 1960. En 1980, en el instituto Jones en Virginia, EE.UU., se comenzó a inyectar gonadotrofinas, LH y FSH, a mujeres para estimular la liberación de múltiples ovocitos para poder realizar una FIV. Este tratamiento aumentó el número de embarazos en un 23.8% en 1982 y un 30% en 1983.

En 1949, Hammond pudo obtener embriones de ratón, de 4 y 8 células, e incubarlos hasta llegar al estadio de blastocisto, ubicándolos en una solución de bicarbonato de Krebs-Ringers con clara de huevo.

Continuemos hablando del creador de esta técnica, Sir Robert Geoffrey Edwards (1925-2013) (Figura 4). En 1948 comenzó sus estudios de biología en la Universidad de Bangor en Gales, para finalizarlos en 1951 y luego genética y embriología animal en la Universidad de Edimburgo, donde comenzó a estudiar la reproducción en animales1,2. Esto lo llevó a doctorarse en 1955 al realizar su tesis acerca el desarrollo embrionario en ratones. Cerca de 1964, Edwards pensó que podría fertilizar un óvulo humano in vitro, basándose en la experimentación que realizó Heape. En 1965, ingresó como residente al Hospital John Hopkins, donde se resecaban ovarios como tratamiento del síndrome de ovario poliquístico, accediendo así a óvulos que podría utilizar para su estudio. Junto con la enfermera Jean Marian Purdy (1945-1985) (Figura 5) y el ginecólogo Patrick Steptoe (1913-1988) (Figura 6) trabajaron en las técnicas de FIV durante 10 años hasta llegar a los métodos que hoy implementamos. En 1971 desarrollaron embriones de 16 células mediante FIV, aproximadamente los primeros 1000 fueron implantados, pero no lograron llegar a término, fueron embarazos de poca duración. En esa época, los científicos descubrieron que el tratamiento que brindaban para la liberación de óvulos dificultaba el transcurso de los embarazos, por lo que decidieron apartarlo y continuar con la medición de LH en orina a pesar de que solo obtendrán un óvulo por ciclo. Crearon la primera clínica de medicina reproductiva, Bourn Hall, donde recibieron miles de bebés. En 2010, a Robert Edwards se le otorgó el Nobel de Fisiología y Medicina por el desarrollo de la FIV1-9.

En 1972, Wilmut y Whittingham probaron que se podían criopreservar embriones de ratón en estadios primarios con temperaturas menores a 0°C con dimetilsulfóxido y mientras se llevaba a cabo el descongelamiento, una transferencia de calor paulatina producía una buena supervivencia y un desarrollo a término del embrión. Trounson y Mohr fueron los primeros científicos en poder implementar la criopreservación de embriones humanos por lo que pudo ser agregado a la FIV permitiendo que se puedan implantar nuevos embriones en caso de que no se implante un embrión correctamente o se desee una nueva gestación. Otros beneficios que tiene la criopreservación es que cuando la mujer gestante padece una enfermedad aguda, como una hemorragia uterina, se puedan conservar los embriones para insertarlos en el futuro1,9.

Con el correr de los años, las tecnologías de la FIV se fueron modernizando, se enriquecieron los cultivos para los gametos y cigotos, así como los equipos para la adquisición de óvulos. En 1981, Lenz Suzan utilizó el ultrasonido para la obtención de gametos femeninos10,11.

En 1983 se llevó a cabo el primer embarazo aplicando gametos femeninos donados de un tercero. Este proceso de obtención de óvulos es más dificultoso que el de espermatozoides, ya que debe tenerse en cuenta que no siempre se obtienen óvulos maduros y la complejidad de regularizar el desarrollo folicular de la mujer donante con el desarrollo endometrial de la mujer que lo reciba11.

En 1984, se describió la transferencia de gametos con la técnica de transferencia intrafalopiana de gametos (GIFT).

A su vez, en 1986, se produjo la primera gestación utilizando un óvulo criopreservado.

En 1987 aparece la transferencia de cigoto a la trompa de Falopio en vez de un embrión al útero, lo cual también tuvo efectos positivos, siendo en la actualidad, una opción terapéutica. A su vez, aparecieron diversas nuevas técnicas como la transferencia embrionaria tubal (TET) o transferencia embrionaria intrafalopiana (EIFT), la transferencia en estadio pronuclear (PROSTAT), la inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI), la inseminación directa intrafolicular (DIFI) y la perfusión espermática falopiana (FSP)10-15.

En 1988 se logró una concepción mediante la inyección subzonal de esperma; y en 1989, se incluyó la disección parcial zonal1,15.

En 1992, se creó la inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI) que se utiliza cuando hay defectos en los espermatozoides y es la técnica más utilizada en la actualidad por su alta eficacia16.

Fertilización in vitro

El método para obtener un embrión se basa en estimular de manera artificial al ovario con gonadotrofinas humanas (hMG, FSH, LH, hCG, citrato de clomifeno, letrozol). Cabe destacar que el citrato de clomifeno y el letrozol se administran por vía oral y el resto mediante inyecciones. Los óvulos son controlados durante el tratamiento mediante ecografía para observar el desarrollo folicular, las respuestas a los fármacos se contemplan mediante exámenes de laboratorio. Luego de 8 a 14 días pasados de la estimulación, se administra hCG cuando los folículos están listos para reemplazar la LH materna para estimular al último paso de maduración de los óvulos. Los que son liberados se consiguen mediante una aspiración folicular guiada por ecografía, pasadas las 34-36 horas de la administración de hCG, siendo este un método mínimamente invasivo. La aspiración consiste en introducir una sonda de ultrasonido en la vagina para registrar los folículos desarrollados junto con una aguja, que está conectada a un instrumento de aspiración, para introducir a los folículos, aunque también se pueden obtener mediante laparoscopia10-12.

Los espermatozoides se adquieren mediante una aspiración percutánea del epidídimo, biopsia testicular o masturbación. En el laboratorio se escogen los óvulos y espermatozoides de mejor calidad y se descartan los otros, donde se ubica un óvulo en una placa de Petri y se lo incuba junto con unos 25.000 espermatozoides es un cultivo especial para que se produzca una fertilización. Hay que tener en cuenta que se debe tener una adecuada temperatura, concentraciones de oxígeno y de dióxido de carbono. Una vez desarrollado el embrión, se transfiere al útero gestante dentro de la primera semana10.

La fecundación se puede dar mediante inseminación, donde se colocan espermatozoides junto con el ovocito y se incuban durante la noche o mediante ICSI, donde un solo espermatozoide es inyectado dentro de un óvulo maduro. 

La ICSI se utiliza cuando hay una disminución de la fertilidad, como puede ser una pobre calidad del semen o un historial de fracasos previos a un ciclo de FIV. Los embarazos y partos obtenidos mediante este método son similares a los obtenidos mediante la FIV tradicional11.

La incubación asistida es una micromanipulación en donde se realiza un orificio en la zona pelúcida previamente a la transferencia de embriones para facilitar la incubación del embrión. A pesar de no haber demostrado que aumenta la cantidad de embarazos, se puede emplear en mujeres mayores o en parejas que han tenido FIV no satisfactorias10.11.

La transferencia de embriones consiste en que el médico, a través de un catéter que en una de sus puntas contiene una jeringa, deposita los embriones, que están dentro de una gota del medio de cultivo, dentro de la cavidad uterina. La cantidad dependerá de la edad de la paciente y las características de los embriones y considerando el riesgo de conseguir un embarazo múltiple1,10.

Este procedimiento tiene sus beneficios, como por ejemplo un aumento en la probabilidad de realizar una gestación. Pero a su vez tiene sus consecuencias como el síndrome de hiperestimulación ovárica debido al uso de gonadotrofinas, embarazos múltiples, malformaciones genéticas en el embrión, embarazo ectópico, hipertensión gestacional, aborto espontáneo y nacimiento prematuro. Por último, pero no menos importante, este método tiene un muy elevado costo económico10.

Es importante saber cuándo aplicar este método debido a su costo y sus consecuencias. Se utiliza en casos de patologías tubáricas no remediables, endometriosis severa que padezca afecciones anatómicas, no conseguir una gestación luego de 3 a 6 intentos con métodos de baja complejidad y, finalmente, que haya un factor masculino no modificable.

Casos de nacimientos

por fertilización in vitro

Louise Joy Brown (Figura 7), fue la primera niña concebida por FIV. Nacida el 25 de julio de 1978 en Bristol, Inglaterra. Steptoe aspiró por vía laparoscópica óvulos el 10 de noviembre de 1977 en Oldham, pudo obtenerlos mediante la evaluación de estrógenos cada 24 horas y determinando el pico de LH en orina cada 3 horas. Este embrión evolucionó en el laboratorio de Edwards para ser luego de 2 días implantado en el útero materno. Candice Reed fue la primera nacida en Australia por este método el 23 de junio de 1980. Fue la tercera bebé probeta del mundo. Elizabeth Jordan Carr, la primera nacida en Estados Unidos el 31 de diciembre de 1981. A su vez, Victoria Ana Perea, la primera nacida en España el 12 de julio de 1984 vino al mundo gracias al Dr. Pedro N. Barri, y los primeros nacidos en Argentina fueron de la mano del Dr. Roberto F. Nicholson y su equipo en febrero de 198617-25.

Fertilización asistida

en Argentina

Cabe mencionar algunas de las personalidades trascendentes y esenciales (disculpando algunas omisiones por la extensión del trabajo) que formaron parte de la historia de la FIV de nuestro país.

Roberto F. Nicholson (1924-2014) (Figura 8). Fue médico, investigador y docente de enorme prestigio. Por su reconocimiento internacional, en 1989 fue designado vicepresidente honorario de la American Fertility Society, distinción de la que solo disfrutaron dos extranjeros. Fue considerado “el padre de la fertilidad asistida en la Argentina”, honor otorgado en 1998 por la American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Precursor del concepto de aunar en un solo centro el diagnóstico y tratamiento de los problemas de fertilidad, en 1984 fundó el Centro de Estudios en Ginecología y Reproducción (CEGyR), que dirigió durante una década. Fue el primero de la Argentina y el segundo de América latina en trabajar en las nuevas técnicas de reproducción asistida. También lideró el equipo que logró el nacimiento del primer bebé por FIV, en febrero de 1986. A los 19 años fue elegido por concurso de ayudante de la comisión especial de Fisiología, dirigida por Bernardo Alberto Houssay (1887-1971). Fue profesor titular de Ginecología de la Universidad de Buenos Aires y de la Universidad del Salvador. Dictó más de 600 clases (246 magistrales) a lo largo de 50 años en distintos niveles de la enseñanza. Obtuvo su doctorado en Medicina en la UBA, a los 27 años. Dos años antes había sido becado por la Fundación Williams y la Universidad de Cornell, de Nueva York, para realizar estudios con el doctor George N. Papanicolaou (1883-1962) (creador del método de diagnóstico que lleva su nombre). Dirigió múltiples seminarios vinculados con los aspectos éticos de la medicina contemporánea, la reproducción humana, la educación sexual y la planificación familiar. Presidió la Sociedad Argentina de Esterilidad y Fertilidad y la Federación Argentina de Sociedades de Ginecología y Obstetricia (FASGO). Fue socio fundador de la Asociación Argentina de Bioética, donde dedicó particular atención a los aspectos bioéticos implicados en la medicina de la reproducción. En su tarea, le atribuyó gran importancia a la unión regional para la práctica de fertilidad asistida. Fue también socio fundador y presidente de dos instituciones regionales, la Asociación Médica Latinoamericana y la Federación Latinoamericana de Sociedades de Esterilidad y Fertilidad. Creó y dirigió la Fundación Edgardo Nicholson (nombre de su padre) con el objetivo de llevar adelante la docencia y la investigación en temas ginecológicos. Se preocupó especialmente por la asistencia a los sectores más marginales y desarrolló intereses múltiples, que trascendían la medicina y la ciencia, y que lo llevaron a involucrarse en otras áreas, como la educación. Escribió cuatro libros: El diagnóstico citológico del cáncer genital femenino, Soluciones médicas y psicológicas de los problemas del matrimonio, Soluciones legales y éticas de los problemas del matrimonio y Las palabras de Jesús. Casado, tuvo seis hijos, uno de ellos Roberto Edgardo siguió su misma senda23.

Pedro Ramón Figueroa Casas (1936-2008) (Figura 9). Realizó su residencia en ginecología en el Hospital de Clínicas, siendo esta la primera residencia de esa especialidad en el país. En 1967 fue quien organizó la primera residencia de Ginecología en el interior. Fue el fundador del Seminario de Docencia e investigación en Menopausia (SEDIM) en 2001, donde fue uno de los principales promotores, designado como Miembro Correspondiente Nacional en la Academia Nacional de Medicina en 2008, año en el cual falleció. Previamente a ese acontecimiento, fue nombrado Miembro Correspondiente Nacional de la Academia de Medicina de Córdoba y Profesor Adjunto Consulto de la Facultad de Medicina de Rosario. Creó el Programa de Asistencia a la Reproducción Humana (PROAR). Fue presidente de diversas sociedades: durante 1985-1987 de la Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Rosario, entre 1987-1989 de la Sociedad de Argentina de Esterilidad y Fertilidad (SAMeR), en 1990-1992 fue uno de los miembros fundadores de la AAPEC (Asociación Argentina para el estudio de Climaterio) y finalmente, en 1991-1993 del Círculo Médico de Rosario. Fue el primero en utilizar EIFT, por lo que obtiene el primer embarazo mediante esta técnica24,25.

Roberto Coco (1943-2019) (Figura 10). Comenzó como tecnólogo en la Comisión de Energía Atómica (CNEA) en el Departamento de Medicina Radio Sanitaria, mientras estudió bioquímica en la UBA, donde cultivó linfocitos estudiando así las rupturas cromosómicas que producían las radiaciones. Ingresó como becario en la Fundación de Endocrinología Infantil en el Hospital Gutiérrez donde confirmó un diagnóstico presuntivo de Síndrome de Turner mediante un estudio citogenético a una paciente. Fue miembro fundador de la Sociedad Argentina de Genética, e investigador clínico del CONICET. En 1977 se convirtió en director en la Facultad de Bioquímica, obteniendo el diploma de honor por la tesis realizada. Organizó el primer laboratorio de FIV en Argentina, en el Centro Privado de Medicina y Genética Reproductiva, donde ejerció como embriólogo entre 1984 y 1987. Fue miembro fundador y director científico de la clínica de fertilidad Fecunditas, que se afilió a la Facultad de Medicina de la UBA en 1989, donde se desempeñó como director del laboratorio de genética y FIV26.

Roberto Tozzini (Figura 11). Estudió en la Facultad de Medicina del Litoral. En 1963, ingresó a la cátedra de ginecología de la Universidad Nacional de Rosario, donde era titular el Dr. Figueroa Casas. Colaboró en más de 20 libros publicados en Argentina y el mundo y también escribió libros para grado y posgrado. Entre ellos encontramos Fisiopatología de la Anticoncepción en la mujer (Panamericana, Bs As, 1971), Esterilidad e Infertilidad Humanas (Médica Panamericana, Bs As, 1978) y su segunda edición en 1986. Realizó un fellowship en reproducción humana en el Margaret Sanger Research Bureau en 1965-1966, en la ciudad de Nueva York. En el hospital John Hopkins de Baltimore se perfeccionó en técnicas de reproducción en el año 1972. Fue quien comenzó a implementar la histeroscopia en Argentina y colaboró con el diseño de los primeros dispositivos intrauterinos (DIU) con cobre en nuestro país27.

Gustavo Botti (Figura 12). Se capacitó en la ciudad de Detroit, Estados Unidos, donde rotó durante 2 meses en un laboratorio especializado en reproducción asistida y asistió a congresos de la especialidad en Europa y Estados Unidos. Luego, realizó la especialización en el curso de la SAMeR. Fundó el segundo centro de reproducción asistida en la ciudad de Rosario, Santa Fe, el CREAR. El 1º de mayo de 1995, con el advenimiento de la ICSI, fundó el Programa de Asistencia Reproductiva de Rosario28.

Edgardo Tomás Young Nicholson (Figura 13). Se formó como médico en la Universidad de Buenos Aires donde también se doctoró años más tarde con la tesis Acción del citrato de clomifeno sobre el sistema endocrino de la coneja. Realizó su residencia en ginecología en el Hospital de Clínicas “José de San Martín” donde también fue jefe de fertilidad entre los años 1973 y 1985. Trabajó con el Dr. Roberto Nicholson (1924-2014), quien fue su tío, en sus primeros años de recibido. A partir de 1965 fue médico del Servicio de Ginecología de CEMIC y entre 1965 y 1967 concurrió al IBYME-CONICET para familiarizarse con temas de investigación en el laboratorio del Dr. Juan Tramezzani. En 1967, ejerció en el Hospital Italiano de Buenos Aires, donde junto con el Prof. Dr. Leoncio A. Arrighi (1913-1999) y su hermano, Arturo A. Arrighi, fundan el departamento de fertilidad de dicha Institución, siendo él el subjefe. Ese servicio fue la tercera cátedra de ginecología de la UBA. Allí ejerció durante 3 años. En 1970, el Prof. Dr. Guillermo Di Paola (1904-1991) dejó la cátedra de ginecología y se hizo cargo Leoncio A. Arrighi, quien consiguió el pase al Hospital de Clínicas y Young regresó al Clínicas gracias a él. Durante los años 1973-1985 se desempeñó como Jefe del departamento de Fertilidad del Hospital de Clínicas. Cuando aparece la FIV, se va al Jones Institute for Reproductive Medicine, en Norfolk, EE.UU., en 1985, donde se recibió al primer niño por FIV de EE.UU., a capacitarse y aprender las técnicas. El mismo año, junto con los doctores Guillermo Marconi y Luis Oller fundaron el Instituto de Fertilidad (IFER), al cual luego incorporará a la UBA y del cual sigue siendo su Director. Rotó en el Hospital Kiel, en Alemania, y en Barcelona con el Dr. Pedro N. Barri. Fue docente en el Clínicas y en la UBA, donde actualmente es profesor consultor de ginecología y reproducción humana. Fue presidente de la SAMeR entre 1989 y 1991. Actualmente forma parte del consejo directivo de la Academia Nacional de Medicina, ocupando el sitial 3329. Young relató que la primera fertilización asistida ocurrió en 1986, en el CEGyR, bajo la tutela de Dr. Roberto F. Nicholson y su equipo, que estaba conformado por los doctores Eduardo González Fabrizzi, Roberto Cocco, Santiago Brugo Olmedo, Nicolás Neuspiller, Juan Carlos Mannara, Claudio Ruhlmann y Roberto Nicholson hijo, donde una mujer tucumana dio a luz a mellizos (Pablo y Eliana Delaporte) en la ciudad de Buenos Aires. Previo a este acontecimiento, no se contó con experimentos previos en animales de laboratorio, se copió la experiencia de centros de referencia en la materia de Estados Unidos y Europa, obteniendo resultados concordantes con la curva de aprendizaje que tiene esta metodología. A su vez, dijo que por aquellos tiempos la formación se debía llevar a cabo en Europa o Estados Unidos ya que Argentina no contaba con sitios de capacitación. En la actualidad, la SAMeR permite la formación en medicina reproductiva a través de un Curso Superior Bianual donde los especialistas reciben certificación y recertificación, como también fellowships de dos años en los centros acreditados. También podemos contar con capacitación universitaria en la Universidad de Buenos Aires, con capacitación en el IFER. A su vez. El Dr. Young fue Presidente en 1988 de la Fundación Argentina para el tratamiento de la Esterilidad (FUNDAFER); entre 1989-1991 Presidente de la Sociedad Argentina de Esterilidad y Fertilidad y desde aquella fecha hasta ahora es miembro honorario. Fue miembro fundador de la Sociedad Argentina para el tratamiento del Climaterio en 1992. Tiene 21 premios científicos otorgados por la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, la Sociedad Argentina de Esterilidad y Fertilidad, la Academia Nacional de Medicina y la Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Buenos Aires. Escribió más de 190 publicaciones científicas en distintas revistas de la especialidad nacionales y extranjeras, así como también su permanente participación en congresos nacionales, el congreso de la Sociedad Americana de Reproducción (ASRM) y el congreso de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y de Embriología (ESHRE) con publicaciones o en conferencias. Casado, tuvo tres hijos, uno de ellos Edgardo siguió su misma senda.

En cuanto al avance de la terapéutica de la infertilidad, con el correr de los años se incorporaron modificaciones en los medios de cultivo embrionarios, estufas, medios de congelamiento de óvulos y embriones, diagnóstico genético preimplantatorio y en el futuro de edición génica.

En nuestro país, está reglamentada por la Ley 26.862 “Reproducción Médicamente Asistida”, que permite la entrada a estos procedimientos médicamente asistidos para poder concebir. Esta ley fue sancionada el 5 de junio de 20133. A partir de la sanción de dicha ley, fue el “boom” de la FIV en nuestro país.

En la actualidad de la FIV en Argentina, contamos con 46 centros en todo el país, donde se realizan aproximadamente 20.000 ciclos por año. Contamos con capacitación en la SAMeR, como se mencionó previamente, y en los centros líderes de las ciudades de Buenos Aires, Rosario y Córdoba.

Esta breve reseña ilustra un aspecto común de la medicina. Una nueva técnica que abre un campo sin límites de crecimiento a futuro. Hoy como en el futuro, nuestros sucesores mirarán hacia atrás a estos grandes médicos e investigadores, como a su vez ellos se apoyaron en su pasado, al decir de Sir Isaac Newton (1642-1727): “Si he visto más lejos, es porque he estado parado sobre hombros de gigantes”.

Agradecimientos

Al Dr. Edgardo Young, por la entrevista, la lectura crítica y aportes a este manuscrito; y a los Dres. Roberto Tozzini, Gustavo Botti y la Dra. Gabriela Mabel Rodríguez por las entrevistas.

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3. Ley 26.862 “Reproducción Medicamente Asistida” obtenida de http://servicios.infoleg.gob.ar/infolegInternet/anexos/215000-219999/ 216700/norma.htm (consultado 10 de noviembre 2020).

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21. Patrick Steptoe - National Portrait Gallery. Disponible en: https://www.npg.org.uk/collections/search/portrait/mw07916/Patrick-Steptoe(consultado 22 de noviembre 2020).

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Fertilización in vitro: un recorrido por la historia

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