Figura 1. Rol de los miofibroblastos en el desarrollo de fibrosis pulmonar.

Figura 2. DOT PLOT obtenido por citometría de flujo de fibrocitos circulantes (células marcadas...

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica, progresiva y fatal, que afecta fundamentalmente a personas adultas entre 60 y 75 años1. Si bien la sobrevida promedio varía entre 2 y 5 años, la velocidad de progresión y la extensión del daño pueden resultar impredecibles2,3. La presentación clínica de esta enfermedad es heterogénea y variable; se ha descripto un fenotipo lentamente progresivo cuyos pacientes son poco sintomáticos y consultan en forma tardía por disnea al ejercicio, mientras que otro grupo de pacientes desarrolla una fase acelerada con gran velocidad en la caída de la capacidad vital forzada (CVF)1. Esta variabilidad y la falta de herramientas que permitan conocer cuál será la evolución de los pacientes dificulta su manejo clínico. La búsqueda de biomarcadores que contribuyan a “fenotipificar” los pacientes con FPI ha sido objeto de numerosos estudios, en especial los marcadores asociados a la progresión de la enfermedad, ya que tendrían valor en los estudios clínicos de potenciales tratamientos4.

Mecanismos moleculares propuestos

El paradigma clásico de la inmunología indica que la fibrosis sería una de las consecuencias de un proceso inflamatorio crónico en el cual participan mediadores celulares y solubles de la inmunidad innata y adaptativa5. Si bien en la mayoría de las enfermedades del intersticio pulmonar se presentan signos de inflamación6, el mecanismo patogénico que participa en la FPI sería diferente7. Se ha postulado que el desarrollo de la FPI estaría mediado por la sucesiva exposición a microinjurias sobre el epitelio pulmonar, en combinación con un alterado mecanismo de reparación tisular y sobreactivación de miofibroblastos8,9. De este modo, la FPI se caracteriza por ser un desorden fibroproliferativo, con una excesiva deposición de colágeno y elementos de la matriz extracelular (MEC) en el parénquima pulmonar como consecuencia de la proliferación y activación de fibroblastos10. El análisis de las biopsias pulmonares demuestra la coexistencia de áreas de parénquima normal y áreas de parénquima con fibrosis y presencia de focos fibroblásticos11,12.

A nivel celular y molecular, se han descripto diferentes mediadores que participarían en el desarrollo de esta enfermedad. Una falla en los mecanismos de reparación tisular puede resultar en fibrosis. Normalmente un proceso de cicatrización involucra el reclutamiento y proliferación de fibroblastos hacia el sitio donde ocurrió la injuria. La proliferación de estos está regulada fundamentalmente por la interacción del receptor de crecimiento de fibroblastos (R-FGF) con su ligando (FGF)13. El FGF se secreta como una proteína capaz de actuar en forma paracrina o endocrina y presenta numerosas isoformas; actúa a través de la activación de tirosinquinasas cuando se une al receptor de superficie R-FGF14,15. Luego de proliferar, los fibroblastos se activan y comienzan su diferenciación a miofibroblastos. Este proceso requiere de un estímulo dual; la presencia de factores solubles, principalmente el factor de crecimiento de tumoral: TGF-β, junto con isoformas de fibronectina, demostrando nuevamente la participación de la MEC en este proceso16,17. La activación de los fibroblastos induce la expresión de la proteína alfa de músculo liso característica de los miofibroblastos, denominada SMA-α. Su expresión induce la activación de fuerzas tensiles que contribuyen con las alteraciones tisulares del parénquima pulmonar durante el desarrollo del proceso fibrótico, acompañado por un incremento en la síntesis de elementos de la MEC como colágeno y vimentina18 (Figura 1).

Las células claves que contribuyen en el desarrollo de la FPI son los miofibroblastos. Estas células no solo se originan a partir de la activación de los fibroblastos residentes, sino que también se diferencian a partir de células epiteliales o neumonocitos mediante un proceso de diferenciación epitelial mesenquimática. Más aún, recientemente se ha descripto un origen extrapulmonar de los mismos a partir de la activación de un tipo particular de “seudofibroblastos circulantes” denominados fibrocitos19. Los fibrocitos son células que comparten características con los fibroblastos y los macrófagos pero poseen origen hematopoyético. Circulan como células con marcadores mesenquimáticos como CD34, leucocitarios como CD45 y producen elementos de la MEC (Figura 2). Además presentan receptores de quimioquinas que les facilitan su transmigración a tejidos inflamados para activarse a miofibroblastos20. El porcentaje de fibrocitos en circulación se incrementa en los pacientes con FPI y este aumento podría estar relacionado con un menor tiempo de sobrevida21.

Comprender los mecanismos moleculares que participan en el desarrollo de la FPI podría proveer potenciales nuevos biomarcadores asociados con la evolución de la enfermedad. Un detallado estudio de las vías moleculares de activación de los mismos y su respuesta a una intervención terapéutica podría validar su utilidad en el seguimiento de pacientes con FPI.

Epidemiología y factores de riesgo

La incidencia anual está estimada entre 6-16 casos cada 100.000 habitantes y la prevalencia es de 13-20 pacientes por 100.000. Esta enfermedad afecta principalmente hombres, la relación hombre-mujer es entre 5-7 hombres por cada mujer, y su frecuencia se incrementa con la edad22. La transmisión genética ha sido descripta en unos pocos pacientes. Si bien una de las variantes genéticas más conocidas está asociada a mutaciones en el promotor de una mucina denominada MUC-517, recientemente se han descripto nuevas mutaciones23.

El factor de riesgo más importante es el cigarrillo, seguido por la exposición a polvo de madera o metal24. Se ha descripto una alta proporción de pacientes con reflujo gastroesofágico, las microaspiraciones crónicas asociadas al reflujo estarían secundariamente asociadas al desarrollo de la FPI25.

Diagnóstico

El diagnóstico de la FPI requiere un equipo multidisciplinario integrado por clínicos, neumonólogos, radiólogos y patólogos. El diagnóstico de FPI con patrón de neumonía intersticial usual (NIU), de acuerdo con las imágenes tomográficas, puede ser típico, posible o inconsistente. Cuando el patrón es típico, no es necesaria la biopsia pulmonar para el diagnóstico3.

Tratamientos

Se han desarrollado numerosos ensayos clínicos de tratamientos en Fase II y Fase III. A pesar de los altos estándares de calidad con los cuales se han llevado a cabo estos estudios, en su mayoría no han alcanzado resultados satisfactorios. Algunas dificultades que han debido enfrentar han sido la definición de los end-points primarios para evaluar la progresión de la enfermedad o la adecuada estandarización de los criterios diagnósticos y la consecuente definición de los criterios de inclusión de pacientes. A pesar de los esfuerzos realizados para mejorar estos estudios, hasta el momento los resultados clínicos no han sido satisfactorios.

La pirfenidona (5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona) es una molécula de pequeño tamaño26, que actúa como un potente inhibidor de la fibrosis. Numerosos estudios que utilizaron líneas celulares de fibroblastos han demostrado que la pirfenidona es un agente antifibrótico que inhibe la proliferación de los fibroblastos y la síntesis de colágeno de manera dosis-dependiente27-29.

Diferentes modelos murinos o en otros animales de los de fibrosis han demostrado que la pirfenidona reduce la fibrosis asociado a la modulación de algunas citoquinas y factores de crecimiento, especialmente TGF-β y TNF-α. Más aún, en modelos murinos de fibrosis pulmonar inducidos por bleomicina, el tratamiento con 300 mg/kg/día redujo significativamente la proporción de fibrocitos en pulmón30,31.

La utilización de pirfenidona en pacientes con FPI fue aprobada en 2008 en Japón, en 2011 en Europa y se ha empezado a utilizar en nuestro país en el año 201332. Información aportada por numerosos estudios de investigación en pacientes con FPI, ha permitido comprender que esta enfermedad es el resultado de un proceso de reparación tisular aberrante y que la inflamación no juega un rol relevante33. Consecuentemente, el tratamiento con un antifibrótico, como la pirfenidona, podría abrir una nueva posibilidad terapéutica.

Inicialmente, se realizó un estudio Fase II en 107 pacientes japoneses con FPI. Luego de 9 meses de tratamiento, los pacientes mostraron una reducción en la disminución de la FVC34. Los hallazgos positivos en este estudio contribuyeron al desarrollo del estudio de Fase III denominado CAPACITY, que incluyó dos ensayos aleatorizados, doble ciego, con diferentes dosis de pirferidona (2403 mg/día o 1197 mg/día). Este estudio se llevó a cabo en un total de 789 pacientes con FPI, con edad entre 40-80 años y se evaluó su efecto durante 72 semanas. Se demostró la eficacia de la pirfenidona en dosis de 2403 mg/día, ya que redujo en forma significativa la disminución en la FVC. Otros resultados favorables fueron el aumento en los metros recorridos en el test de marcha. Si bien se observaron algunos efectos adversos como náuseas, vómitos, rash y foto-sensibilidad, en la mayoría de los pacientes fue bien tolerada. Sin embargo, la FDA (U.S. Food and Drug Administration) no aprobó la utilización de pirfenidona en Estados Unidos.

Actualmente, un nuevo estudio de Fase III, llamado ASCEND se está desarrollando en pacientes con FPI. En este estudio aleatorizado, doble ciego, los pacientes reciben 2403 mg/día de pirfenidona o placebo. Resultados preliminares a las 52 semanas de tratamiento han mostrado resultados similares a los observados anteriormente, respecto de las variaciones en la FVC y en el test de marcha de 6 minutos. Este nuevo estudio clínico intentará convencer a la FDA de la seguridad y eficacia del tratamiento con pirfenidona en pacientes con FPI.

Marcadores biológicos asociados a la progresión de la FPI

Hasta el momento no se han utilizado biomarcadores asociados con la progresión de la FPI en los protocolos clínicos de tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, se han realizado estudios longitudinales en los cuales se ha evaluado su relación con el deterioro de la función pulmonar. Dentro de ellos, se encuentran una glicoproteína sintetizada por los neumonocitos tipo II en células epiteliales y células bronquiales denominada KL-6. Yokoyama y sus colegas demostraron que un incremento en los niveles séricos de KL-6 estaría relacionado con una menor sobrevida en pacientes con FPI30. Este marcador estaría significativamente incrementado respecto de donantes sanos, inclusive respecto de otras enfermedades intersticiales difusas31. Otros marcadores séricos evaluados son los surfactantes pulmonares SP-D y SP-A32 además del dosaje de fibrocitos.

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Fisiopatología de la fibrosis pulmonar idiopática

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